Hva skjer i hjernen ved Alzheimers sykdom?
Oppdagelsen av Alzheimers sykdom og dens patologiske kjennetegn
Dr. Alois Alzheimer beskrev tilstedeværelsen av ekstracellulære amyloid plakk og intracellulære nevrofibriller i hjernen til en kvinne med tidlig debuterende demens.1 Tilstanden ble senere kjent som Alzheimers sykdom, som er karakterisert av hjerneatrofi, tilstedeværelse av amyloidavleiringer i hjernevev, tap av synapser og svekkelse av hjernens transmittersystem. Amyloidavleiringer finnes også i de små blodårene i hjernen og kalles cerebral amyloid angiopati (CAA).2
Identifisering av amyloid-β
I 1984 ble et peptid bestående av 40–42 aminosyrer, kalt amyloid-β (Aβ), identifisert som hovedkomponenten i både CAA og amyloidplakk.3,4 Aβ er et nedbrytningsprodukt av det større proteinet Aβ-prekursorproteinet (AβPP).5
Aβ-peptidet produseres av de fleste menneskeceller i varierende lengder (39–43 aminosyrer). Monomerene gjennomgår selvaggregering og danner aggregater av forskjellige størrelser, fra små løselige oligomerer til større løselige protofibriller (>75 kDa), og videre til uløselige fibriller som finnes i plakk.6,7
Amyloidhypotesen – hva innebærer den?
De fibrillære Aβ-aggregatene ble opprinnelig ansett som nevrotoksiske. Det ble imidlertid senere vist at plakktetthet ikke korrelerer med alvorlighetsgraden av sykdommen.8 I dag anses løselige Aβ-aggregater å være mer nevrotoksiske enn monomerer eller uløselige plakk.9 Dette har gitt nye indikasjoner på at amyloidhypotenen fortsatt er sentral for Alzheimers sykdom, og at nevrotoksiske protofibriller og plakk er et naturlig mål for medikamentell behandling.10 Hypotesen foreslår at en kaskade av patologiske hendelser, startet og drevet av Aβ, fører til dannelsen av nevrofibrillære tangler bestående av fosforylert tau-protein, samt tap av synapser og nevroner, sammen med vaskulær skade, noe som resulterer i symptomer på Alzheimers sykdom.
Referanser
1. Stelzmann RA, et al. An English translation of Alzheimer’s 1907 paper, “Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde.” Clin Anat. 1995;8(6):429–31.
2. Basun H, et al. Boken om demenssjukdomar. Stockholm: Liber; 2023.
3. Glenner GG, et al. Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun. 1984;120(3):885–90.
4. Masters CL, et al. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(12):4245–9.
5. Wilquet V, et al. Amyloid-beta precursor protein processing in neurodegeneration. Curr Opin Neurobiol. 2004;14(5):582–8.
6. O’Nuallain B, et al. Amyloid beta protein dimers rapidly form stable synaptotoxic protofibrils. J Neurosci. 2010;30(43):14411–9.
7. Walsh DM, et al. Amyloid beta-protein fibrillogenesis: detection of a protofibrillar intermediate. J Biol Chem. 1997;272(35):22364–72.
8. Näslund J, et al. Correlation between elevated levels of amyloid beta-peptide in the brain and cognitive decline. JAMA. 2000;283(12):1571–7.
9. Hartley DM, et al. Protofibrillar intermediates of amyloid beta-protein induce acute electrophysiological changes and progressive neurotoxicity in cortical neurons. J Neurosci. 1999;19(21):8876–84.
10. Hardy J, et al. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297(5580):353–6.
Oppdag mer
