Aβ-Syntese
Aβ-peptider er nøkkelkomponenter i amyloidplakk og også i en annen patologi assosiert med Alzheimers sykdom, cerebral amyloid angiopati (CAA). De genereres ved proteolytisk spalting av det membranbundne amyloidprekursorproteinet (APP) ved hjelp av enzymene β-sekretase og γ-sekretase. Spalting av β-sekretase skjer utenfor Aβ-regionen, noe som gir et løselig fragment (sAPPβ) og et membranbundet fragment (C99). C99-fragmentet spaltes videre av γ-sekretase, hvilket frigjør Aβ-peptider med en lengde fra 1–37 til 1–42. Løselige monomere former, som produseres fysiologisk av de fleste menneskeceller, varierer i lengde fra 39 til 43 aminosyrer.1
De vanligste variantene av Aβ er imidlertid Aβ40 og Aβ42, hvorav Aβ40 er den mest tallrike formen i cerebrospinalvæske (CSF) og blodplasma. Selv om Aβ42 er mindre rikelig, utgjør denne varianten den viktigste komponenten i amyloid plakk, på grunn av dens høyere tendens til å aggregeres. Selv om Aβ40 er mindre utsatt for aggregering sammenlignet med Aβ42, bidrar det betydelig til Alzheimers sykdomspatologi, spesielt i vaskulære amyloidavleiringer som fibriller ved CAA, som hovedsakelig består av Aβ40.2
Aβ-plakkdannelse ved Alzheimers er morfologisk svært variabel, og andelene av Aβ42 og Aβ40 varierer betydelig.3
Referanse for illustrasjon3: Johannesson, M. et al. Lecanemab demonstrates highly selective binding to Aβ protofibrils isolated from Alzheimer’s disease brains. Mol. Cell. Neurosci. 130, 103949 (2024).
Figur 2. Ulike Aβ-typer i en hjerne med Alzheimers sykdom.
Venstre: Fordeling av Aβ-arter i en hjerne med Alzheimers sykdom. I hjerneparenkymet er over 95 % av Aβ uløselige fibriller/plakk, og mindre enn 5 % er i løselig form (monomerer, oligomerer og protofibriller). Innenfor den løselige fraksjonen består mer enn 90 % av løselige aggregerte arter som oligomerer og protofibriller, noe som betyr at bare en liten del består av Aβ-monomerer. Høyre: Peptidsammensetning i protofibriller ekstrahert fra temporal cortex i en hjerne med Alzheimers sykdom. Protofibrillene består hovedsakelig av det mer aggregeringsutsatte peptidet Aβ42. Videre er forekomsten av Aβ42-protofibriller betydelig høyere hos Alzheimers-pasienter sammenlignet med ikke-demente individer (ND). Forekomsten av Aβ40 i protofibrillene er lavere og viser mindre forskjell mellom Alzheimers og ND. Upublisert illustrasjon.
Løselige Aβ-aggregater – utløsere for nevrodegenerasjon2
Løselige Aβ-aggregater:
Over tid ble en viktig begrensning ved den opprinnelige amyloidkaskadehypotesen klar: plakkbelastning korrelerer ikke godt med forverrede kognitive symptomer.4,5 Dette førte til justeringer av konseptene for å understreke rollen til løselige Aβ-oligomerer og protofibriller som de viktigste nevrotoksiske formene, snarere enn uløselige plakk.
forstyrre synaptisk overføring
forstyrre langsiktig potensiering (LTP)
utløse tau-hyperfosforylering
aktivere mikroglia og astrocytter, noe som fører til kronisk nevroinflammasjon
Referanser
1. Koutarapu S, et al. Chemical imaging delineates Aβ plaque polymorphism across the Alzheimer’s disease spectrum. Nat Commun. 2025;16:3889. doi:10.1038/s41467-025-39233-4
2. Hampel H, et al. The amyloid-β pathway in Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry. 2021 Oct;26(10):5481–5503. doi:10.1038/s41380-021-01249-0
3. Johannesson M, et al. Lecanemab demonstrates highly selective binding to Aβ protofibrils isolated from Alzheimer’s disease brains. Mol Cell Neurosci. 2024;130:103949. doi:10.1016/j.mcn.2024.103949
4. Arriagada P, et al. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 1992 Jul-Aug;13(4):393–8. doi:10.1016/0197-4580(92)90111-F
5. Ingelsson M, et al. Early Aβ accumulation and progressive synaptic loss, gliosis, and tangle formation in Alzheimer’s disease brain. Neurology. 2004 Mar 23;62(6):925–31. doi:10.1212/01.WNL.0000115110.00686.3C
Oppdag mer
